Yunanistan'dan gelen Megaralılar M.Ö. 680'lerde Marmara Denizi'ni geçerek İstanbul'a ulaştılar ve bugünkü Kadıköy'de Halkedon adını verdikleri bir kent kurdular. "Körler Ülkesi" olarak da anılan Halkedon'un halkı tarımla uğraşıyordu. M.Ö. 660'larda da Trak kökenli komutanları Bizans önderliğinde yola çıkan Mega'lıların diğer bir kolu bugünkü Sarayburnu'nun olduğu yerde başka bir kent daha kurdu. Efsaneye göre Delfi Tapınağı'ndaki kahinin öğüdüne uyarak burayı seçen Megaralılar, komutanlarının adından hareketle, kente "Bizantion" adını verdiler. Bu yörede Megaralılardan önce de bazı Trak toplulukları yaşadığı bilindiği için Megaralılarla yerli halkın kaynaşmış oldukları sanılmaktadır. Pek çok istilalara uğrayan Bizantion, M.Ö. 269'da Bithynıalılar tarafından yağmalanarak ele geçirildi. M.Ö. 202'de Makedonyalıların tehdidinden korkarak, Bizantion Roma'dan yardım isteğinde bulundu. Bu dönemden itibaren kentte Roma İmparatorluğu'nun etkisi başlamış ve M.Ö 146'da kent Roma'nın egemenliğine girmiştir. Önceleri idari olarak varlığını sürdüren kent, daha sonra Bitinya-Pontus eyaletinin bir parçası haline gelmiştir. Böylece 700 yıllık kent devleti statüsü sona ermiştir. 73 yılında Bizantion Roma'nın Bithynia-Pontus eyaletine bağlandı. İmparator Vespasianus kentin gelişimine katkıda bulundu. 193 yılına gelindiğinde, Roma İmparatoru Septimus Severus, Partlar'in tarafını tutan Bizantion'u kuşatarak kenti yağmalayıp, surları da yıktırdı. Daha sonra ise surları yeniden inşa ettirip, kenti imar etti. Yeni binalarla sokakları düzenledi. Hipodrom inşaatını başlattı. 269'da kent bu defa Gotlar'ın saldırısına uğradı. Zafer kazanan Gotlar, deniz kıyısına yakın bir yere sütunlarını diktiler. M.S. 313'de Nicomedialılar kenti ele geçirdiler. I. Constantinus, Nicomedialilar'la yaptığı savası kazanarak kenti geri aldı. Bizantion Roma'nın doğusunun yönetim merkezi olarak seçildi. Bu yeni konumu, kentin dünya kültürü ve siyaseti içindeki önemli rolünü de belirledi. I. Constantinus (324-337), Romalı soyluları Bizantion'a çağırarak kentin Romalı nüfusunu artırdı. Yeni başkentin konumuna yakışır bir imar hamlesi başlatıldı. Limanlar ve su tesisleri yeniden düzenlendi. Kent içi su dağıtım sistemlerinin temelleri atıldı. Savunma için yeni bir sur yaptırıldı. Septimus Severius'un başlattığı hipodrom inşaatı tamamlandı. 100 bin kişilik hipodromun genişliği 117, uzunluğu ise 480 metreydi. Hipodrom duvarlarinın üzeri çok sayıda heykelle süslüydü. En önemlisi de at heykelleriydi. Kentin Latinler tarafından istila edilmesiyle bu at heykelleri Venedik'e, San Marco Meydanı'na taşındı. Hipodrom'daki (Sultanahmet Meydanı) imparatorluk sarayı (Sultanahmet Camisi'nin bulunduğu alan) ve anıtsal ibadethaneler, akropolis (Topkapi Sarayı'nın bulunduğu yer) yapıldı. Önceleri Nea (Yeni) Roma adı ile anılan kenti, I. Constantinus kendi adıyla özdeşleştirdi. 11 Mayıs 330 tarihinde kentin adı Constantinopolis olarak ilan edildi. Önce Aya İrini, ardından 360 yılında da Ayasofya kiliselerini yaptıran I. Constantinus, kenti Hıristiyan dünyası için önemli bir merkez haline getirdi. 476'da Batı Roma'nın yıkılmasından sonra Doğu Roma İmparatorluğu, Bizans İmparatorluğu'na dönüşmüş ve İstanbul da, bu yeni imparatorluğun başkenti haline gelmiştir. 6. yüzyılın ortaları, Bizans İmparatorluğu ve İstanbul için yeni bir yükseliş döneminin başlangıcıdır. İmparator I. Jüstinyen yönetimindeki bu dönemde daha önce tahrip edilmiş olan Ayasofya bugünkü haliyle yeniden inşa edilmiş, 543'lerde kentte görülen ve nüfusun yarısının ölümüne sebep olan veba salgınının izleri silinmiştir. 7, 8 ve 9. Yüzyıllar İstanbul için kuşatılma yılları oldu. Yedinci yüzyılda Sasaniler ve Avarlar'ın saldırısına uğrayan kenti, sekizinci yüzyılda Bulgarlar ve Müslüman Araplar dokuzuncu yüzyılda ise Ruslar ve Bulgarlar kuşattılar. 1204'de kent Haçlılar tarafından ele geçirildi ve yağmalandı. Bu işgal ve yağma sonrasında ortaçağın en büyük kenti 40-50.000 nüfuslu, yoksul ve harabe bir kente dönüştü.
İstanbul, Haçlılarla ilk olarak 1096’da tanıştı. İmparaator Aleksios 1071’de Malazgirt’te kaybedilen toprakları alabileceğini umarak bu ilk Haçlıların gelmesine sevindi. Sözde, Müslümanlardan alınan topraklar Bizans’a verilecek, Bizans da Haçlıları destekleyecekti. Ama Haçlılar buna uymadılar ve 1099’da Kudüs Latin Krallığı’nı kurdular. İstanbul halkı Haçlıları hiç sevmedi ve sürekli tepki gösterdi. Bu arada Haçlı seferleri devam etti ve dördüncü sefer, İstanbul’un işgali ve paylaşılması ile sonuçlandı. O dönemde Bizans’ta bir taht kavgası yaşanmaktaydı. Bunu fırsat bilen Haçlılar, Venedikliler’in de yardımıyla Haliç’e girdiler. Saldırı 9 Nisan’da başladı ve 13 Nisan 1204’de şehir ele geçirildi. Üç gün boyunca benzeri görülmemiş bir barbarlıkla İstanbul yağmalandı ve insanlar katledildi. Ayasofya’da dahil olmak üzere bütün anıtsal yapılar tahrip edildi, yüzlerce yıllık yazma kitaplar yakıldı. Birçok değerli Bizans eseri Avrupa’ya taşındı. Bu üç günün sonunda yağma düzenli hale getirildi ve Bizans, Haçlılarla Venedikliler arasında paylaşılarak bir Latin İmparatorluğu kuruldu. Bu dönemden sonra İstanbul sürekli küçülmeye ve fakirleşmeye başladı. Şehrin soylu ve zenginleri İznik’e göç etti. Latin İmparatorluğu sadece İstanbul ve yöresinde egemenlik kurabildi. İznik (Nikia), Trabzon ve Yunanistan’daki Epiros’ta bir Bizans muhalefeti gelişti. 1254 yılına gelindiğinde Latin İmparatorluğu çepeçevre kuşatılmıştı. Bu esnada İstanbul çok fakirleşmiş, hatta Latin İmparatoru II. Baudouin ısınmak için sarayının ahşap bölümlerini yakacak olarak kullanmaya başlamıştı. Nihayet 1261 yılında Palailogos Hanedanı İstanbul’u tekrar ele geçirdi ve böylece İstanbul’daki Latin dönemi sona erdi. İstanbul’da ikinci Bizans Dönemi, Palailogos Hanedanı’nın 1261 yılında İstanbul’u Latinlerden geri almasıyla başlar. Ama bu dönem boyunca, İstanbul eski önem ve özelliğini bir daha kazanamayacaktır. Latinler tarafından bütün zenginlikleri talan edilen kent, bu süreç içerisinde bir ticaret merkezi olma vasfını da tamamen kaybetmişti. Bu durumun olumsuz etkileri İkinci Bizans Dönemi boyunca devam edecek ve bütün ticari üstünlüklerini tamamıyla Galata’ya kaptıran İstanbul, etrafı surlarla çevrili bir tarım kenti haline dönüşecektir. Bu dönem boyunca elde ettiği imtiyazlar sayesinde, Galata İstanbul’dan daha önemli bir kent haline gelmiştir. İkinci Bizans Dönemi’nde İstanbul için olumlu bir gelişme, mezhep çatışmalarının durulmasıdır. Bu dönem içerisinde İstanbul tartışmasız bir biçimde Ortodoks Hıristiyanlığı’nın merkezi durumuna gelmiş, yine bu dönemde Bizans sanatı en olgun dönemini yaşamıştır. O yıllarda Kariye Kilisesi’ne yapılan mozaikler Bizans sanatının zirvesi olarak kabul edilmektedir. İkinci Bizans Dönemi aynı zamanda, İstanbul’un Osmanlılar tarafından gittikçe daralan bir çembere alınması ve yavaş yavaş fethedilmesi sürecidir. Bizans 1373’ten itibaren İstanbul Osmanlı’ya haraç ödemeye başladı. 1393 yılında Sultan Yıldırım Beyazıd, 1422’de Sultan II. Murad İstanbul’u kuşattı, ama başarılı olamadılar. Orhan Gazi’den itibaren Boğaz’ın Anadolu yakası Osmanlı’nın eline geçti. Aynı şekilde, 15. yüzyılda bir kaç önemsiz kasaba hariç bütün Trakya da fethedilmiş bulunuyordu. Bu nedenle 15. yüzyılda Bizans İmparatorları Katolik Roma’dan sürekli yardım taleplerinde bulunmak zorunda kaldılar. Fakat Papalık, otoritesi altında birleşmesini şart koşuyordu. Bizans 1452'de bu talebe boyun eğmek zorunda kaldı. Bu birleşmenin İstanbul’da Ayasofya’da kutlanmak istenmesi çok sert tepkilere ve protestolara neden oldu. 1453 Mayıs’ında İstanbul’un fethedilmesiyle Bizans İmparatorluğu tarihe karıştı. Fakat İstanbul için yeni ve parlak bir dönem başlıyordu.